总的来说，查理联合亨利八世成功地对抗了弗朗西斯一世和土耳其人。他们交战的主战场在意大利北部，双方的将帅都很平庸；他们的进退，主要看是否有援军到来。日耳曼人侵入法国，进攻马赛没有成功，只好退回意大利，却失去米兰，并被围困在帕维亚。弗朗西斯一世对帕维亚进行了长时间的围攻，被德国新到的援军击败，受伤被俘。但这也促成了害怕查理势力过大的教皇和亨利八世联合起来反对查理。波旁将军率领的德国军队在米兰因为领不到军饷，强迫而不是跟随其统帅进攻罗马。他们攻下这个城池并大肆劫掠（1527年）。在掠夺和屠杀进行的时候，教皇躲在圣安极乐城堡避难。最终他花了40万金币才遣走德军。这场长达10年的混战拖穷了整个欧洲。最后，查理皇帝在意大利取得了胜利。1530年，他在波伦亚接受了教皇加冕，他是最后一个由教皇加冕的德国皇帝。
与此同时，土耳其人正入侵匈牙利。1526年，他们打败并杀害了匈牙利国王，占据布达佩斯。1529年，苏里曼大帝几乎占据了维也纳。皇帝大为担忧，倾全力来驱赶土耳其人。但是他发现，即使强敌压境，他所遇到的最大困难仍是使德国诸王侯团结起来的问题。在一段时间里和弗朗西斯一世很难和解，一场新的法兰西战争爆发了。到1538年，查理占领了法兰西南部后，才使他的对手转变态度。于是，弗朗西斯和查理建立起了反对土耳其的联盟。但是一些拥护新教的王侯们，即决心和罗马决裂的德国王侯们，结成了施马尔卡尔登同盟，共同反对皇帝。查理不得不放弃将匈牙利变为基督教国家的想法，集中精力解决德国内部争斗。他明白，这些斗争仅仅是战争的开端。这是一场战争，是各个领主为了权力所进行的激烈的无理智的争吵，时而爆发为战争和破坏，时而又隐藏起来搞阴谋和外交；这种斗争就是王侯政策的“蛇袋”，它将不可避免的滚落到19世纪，一次又一次的消耗和分裂中欧。